Nova visão das mudanças transcriptômicas em células cerebrais não-neuronais na doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é o tipo mais comum de demência, afetando 24 milhões de pessoas em todo o mundo, uma taxa que deve dobrar a cada 20 anos (Reitz et al., 2011). Para pacientes e famílias, o fato de não haver cura e poucos tratamentos eficazes torna a DA uma das doenças mais devastadoras do envelhecimento.


Em um esforço para desvendar a contribuição de células cerebrais, células imunológicas e fatores ambientais, os cientistas vêm utilizando as tecnologias de célula única. Durante a DA, muitas mudanças ocorrem, causando degeneração de vários tipos celulares e disfunção de diferentes vias de sinalização, incluindo alterações da função sináptica, diminuição da integridade da barreira hematoencefálica e perda de suporte neurotrófico.


Lau e colaboradores (2020) utilizaram o kit Chromium Single Cell Gene Expression, da 10x Genomics, para realizar o sequenciamento de RNAs de núcleo único (snRNA-seq) a partir de amostras de tecido do córtex pré-frontal de pacientes com DA e controles saudáveis. Foram identificados seis tipos principais de células, incluindo células gliais (que mantêm a homeostase cerebral de várias maneiras), neurônios excitatórios e inibitórios e células endoteliais.


Dentre os 2.190 genes diferencialmente expressos (DEGs), apenas 11 se mostraram desregulados em todos os tipos de células, sugerindo que as alterações de expressão na DA são, em sua maioria, específicas para cada tipo de célula. A partir desses DEGs, observou-se que alterações transcriptômicas relacionadas à DA em astrócitos estão associadas à sinalização sináptica, em microglia com resposta imune, em oligodendrócitos com mielinização e em células endoteliais com angiogênese e resposta imune.


A separação de subpopulações celulares dentro do grupo de astrócitos, microglia e oligodendrócitos trouxe ainda mais informações. Em amostras de DA, foi observada uma redução em uma subpopulação de astrócitos importante para a reciclagem de neurotransmissores enquanto houve um aumento em uma população de astrócitos expressando genes de resposta de alarmina, sugerindo que a disfunção astrocítica contribui para distúrbios na reciclagem de neurotransmissores.


Para a microglia, célula imune residente no sistema nervoso central, uma subpopulação que expressa genes importantes para a poda sináptica se mostrou reduzida, sugerindo que a diminuição dessas células pode contribuir para alterações na poda sináptica. Por fim, observou-se uma diminuição no número de oligodendrócitos mielinizados maduros e um aumento no número de oligodendrócitos remielinizantes, sugerindo que a desmielinização pode ser um evento chave na DA.


Numerosos trabalhos vêm utilizando a tecnologia de transcritoma de single cell como ferramenta para mapear mudanças na expressão gênica em diferentes tipos celulares e também em subpopulações dentro destes tipos. A ampliação de nosso conhecimento a respeito dos mecanismos que contribuem para o desenvolvimento e progressão de doenças auxiliará a descoberta de novos alvos moleculares para o tratamento ou cura de pacientes.

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Fontes:

Lau SF, et al. Single-nucleus transcriptome analysis reveals dysregulation of angiogenic endothelial cells and neuroprotective glia in Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A 117(41): 25800–25809, 2020. doi: 10.1073/pnas.2008762117


Reitz C, Brayne C & Mayeux R. Epidemiology of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 7: 137–152, 2011. doi: 10.1038/nrneurol.2011.2

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